Neuronales Aldosteron bewirkt im Verlauf einer Entzündung eine Modulation der Genexpression schmerzrelevanter Signalmoleküle

Chronische Aktivierung spinaler MR durch den Agonisten Aldosteron bzw. deren Hemmung durch den Antagonisten Canrenoate-K bewirkt eine Hyper- bzw. Analgesie. Diese gegenläufige Entwicklung eines spinalen MR-Agonisten bzw. –Antagonisten weist auf eine zentrale Rolle endogenen Aldosterons bei Entzündungsvorgängen hin. Daher war es Ziel dieser Studie, die langfristigen genomischen Effekte einer Mineralokortikoidrezeptor (MR) Aktivierung durch endogenes Aldosteron näher zu untersuchen. In schmerzleitenden, sensorischen Neuronen zeigte sich eine höhergradige Kolokalisation von MR mit Schmerz-assoziierten Signalmolekülen (wie TRPV1, CGRP, Nav1.8, trkA). Die kontinuierliche Blockade des MR auf diesen sensorischen Neuronen durch Canrenoate-K bzw. die langfristige Hemmung der Aldosteron-Synthese in diesen sensorischen Neuronen durch FAD286 führte zu einer Herunterregulation der Expression dieser Schmerz-assoziierten Signalmoleküle und zu einer reduzierten Schmerzhaftigkeit unter Entzündunsgbedingungen. Schlussfolgernd zeigt diese Studie zum ersten Mal, dass das Aldosteron-Mineralokortikoid-System in die Genexpression von Schmerz-assoziierten Signalmolekülen eingreift und damit letztendlich die Schmerzempfindlichkeit beeinflusst. Shaqura M, et al. (2020) Neuroinflammation 17(1):183, PMID: 32532285, Web-Seite: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32532285/

Abbildung 1: Konfokale Mikroskopie der Immunfluoreszenz des Mineralocorticoid-Rezeptors (MR) (rote Fluoreszenz) mit dem Schmerz-assoziierten Signalmolekülen Nav1.8 (grüne Fluoreszenz) in sensorischen Spinalganglien zeigt eine erhebliche Kolokalisation (gelbe Fluoreszenz, MR/Nav1.8). (modifiziert nach Shaqura et al. 2020)
Abbildung 2: In entzündetem Gewebe kommt es im Vergleich zu nicht entzündetem Gewebe (gestrichelte Linie) zu einer erniedrigten Pfotendruckschwelle (durchgezogene Linie → vermehrte Schmerzempfindlichkeit bzw. Hyperalgesie). Langfristige Blockade spinaler MR durch Canrenoate-K bewirkt eine Verminderung der Entzündungs-induzierten Hyperalgesie (rote Linie, Abb. 2 li.). Im Gegensatz dazu führt die dauerhafte Aktivierung spinaler MR durch kontinuierliche Applikation von Aldosteron unter normalen Bedingungen (ohne Entzündung) zu einer vermehrten Schmerzempfindlichkeit bzw. Hyperalgesie (rote Linie, Abb. 2 re.); (modifiziert nach Shaqura et al. 2020)

In the course of inflammation, neuronal aldosterone modulates the gene expression of pain signaling molecules contributing to inflammatory pain

Chronic activation of spinal mineralocorticoid receptor (MR) by the agonist aldosterone or its inhibition by the antagonist Canrenoate-K causes hyperalgesia or analgesia. These opposite effects of a spinal MR agonist or antagonist indicate a central role of endogenous aldosterone in inflammation. Therefore, the aim of this study was to investigate the long-term genomic effects of MR activation by endogenous aldosterone. In pain-conducting sensory neurons, there was a high degree of colocalization of MR with pain signaling molecules (such as TRPV1, CGRP, Nav1.8, trkA). The continuous blockade of the MR in sensory neurons by canrenoate-K or the long-term inhibition of aldosterone synthesis in these sensory neurons by FAD286 led to a downregulation of the expression of these pain signaling molecules and to a reduced pain sensitivity under inflammatory conditions. In conclusion, this study shows for the first time that the aldosterone-mineralocorticoid-system interferes with the gene expression of pain signaling molecules and, thus, ultimately influences pain sensitivity. Shaqura M, et al. Neuroinflammation 17(1):183, PMID: 32532285, Web-Seite: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32532285/

Figure 1: Confocal microscopy of the immunofluorescence of the mineralocorticoid receptor (MR) (red fluorescence) with the pain signaling molecule Nav1.8 (green fluorescence) in spinal sensory ganglia shows abundant colocalization (MR / Nav1.8). (modified from Shaqura et al. 2020)
Figure 2: In inflamed tissue, compared to non-inflamed tissue (dashed line), there is a reduced paw pressure threshold (solid line → increased sensitivity to pain or hyperalgesia). Long-term blockade of spinal MR by canrenoate-K leads to a reduction in inflammation-induced hyperalgesia (red line, Fig. 2 left). In contrast to this, the permanent activation of spinal MR through continuous application of aldosterone under normal conditions (no inflammation) leads to increased sensitivity to pain or hyperalgesia (red line, Fig. 2 right). (modified from Shaqura et al. 2020)

Neuronales Aldosteron bewirkt im Verlauf einer Entzündung eine Modulation der Genexpression schmerzrelevanter Signalmoleküle